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英國警示托珠單抗的罕見嚴重肝損傷風險
作者:昆明市食品藥品檢驗所  
發布時間:2019-11-19 10:50

2019年7月17日,英國藥品和健康產品管理局(MHRA)發布信息,警示已有報告使用托珠單抗(商品名:雅美羅)治療出現嚴重肝損傷的病例,這些病例出現在開始治療2周到使用5年以上。MHRA建議開始托珠單抗治療之前,應先檢查谷丙轉氨酶(ALT)和谷草轉氨酶(AST)的水平,并在治療的前6個月每4-8周監測一次。

給醫務人員的建議

? 托珠單抗用藥患者中已出現罕見但嚴重的藥物性肝損傷病例,包括急性肝衰竭和肝炎;有些病例需要肝移植。

? 如果患者出現疲勞、腹痛和黃疸等肝損傷的體征和癥狀,建議他們立即尋求醫療幫助。

? 在有風濕病適應癥的患者中,在開始治療時、治療的前6個月中每4-8周以及此后每12周監測ALT和AST的水平。

? 在ALT或AST高于正常上限(ULN)1.5倍的患者中考慮開始治療時應謹慎使用;對于ALT或AST高于ULN 5倍的患者,不建議開始治療(見下文)。

? 如果發現肝酶異常,請參考建議的劑量調整方案,這一劑量調整方案與原處方信息相同、本次未做修改(見下文 )。

? 向醫生報告與托珠單抗有關的任何可疑不良反應,并向黃卡系統進行報告。

嚴重肝損傷病例評價

托珠單抗會引起暫時或間歇性的輕度至中度肝轉氨酶升高,當與潛在的肝毒性藥物(例如甲氨蝶呤)聯合使用時,發生率會增加。歐盟最近的一項持續評價發現,在極少數情況下,托珠單抗治療與嚴重的肝損傷有關。

對來自臨床試驗、非干預性研究、自發報告和公開文獻的數據進行的評價確定了全球范圍內的8例與托珠單抗相關的藥物引起的肝損傷,包括急性肝衰竭、肝炎和黃疸。

在本次信息發布之時,全球的托珠單抗暴露量估計超過100萬患者年。

病例報告詳情

此類事件發生于開始托珠單抗治療后2周至5年以上的患者中,中位潛伏期為98天。2例急性肝功能衰竭需要肝移植。

在1例患者中,托珠單抗治療2周后觀察到肝功能檢測酶升高,并且在治療開始后約6周診斷出藥物導致的肝損傷。值得注意的是,該患者先前曾接受賽妥珠單抗治療,查肝功能發現肝酶升高。

在其余病例中,有4例報告的不良反應發生時間約為3-4個月。在另一種情況下,患者開始托珠單抗治療并在肝功能障礙癥狀發生之前約18個月,肝功能檢查結果正常。1名患者在開始使用托珠單抗之前肝功能正常,然后在5年后的常規測試中發現肝功能酶升高,此最后一例病例沒有報告肝酶升高的最初發生時間。

上述嚴重肝損傷病例是罕見的,在批準的適應癥中,托珠單抗的獲益仍大于風險。已發出致醫務人員信函以提醒這一信息。

肝功能監測建議

對于類風濕關節炎、巨細胞動脈炎(GCA,giant cell arteritis),多發性幼年特發性關節炎(polyarticular juvenile idiopathic arthritis)和系統性幼年特發性關節炎(systemic juvenile idiopathic arthritis)的患者,接受托珠單抗治療后的頭6個月,應每4-8周監測ALT或AST,此后6個月每12周監測一次肝功能。

根據當前的說明書信息,在考慮對ALT或AST高于ULN1.5倍的患者應慎用托珠單抗治療。ALT或AST水平高于ULN5倍的患者不建議使用托珠單抗治療。

如果患者出現肝臟損傷的體征和癥狀,例如疲倦、腹痛或黃疸,建議患者立即尋求醫療幫助。

需注意,上述更新不適用于細胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome,CRS)的適應癥。

肝酶異常時的劑量調整

肝酶異常引起的劑量調整與當前產品信息中建議的劑量調整相同,詳見下表。


ALT或AST實驗室檢測值

使用預裝筆或注射器托珠單抗治療類風濕關節炎和巨細胞動脈炎的患者

輸液治療類風濕關節炎和巨細胞動脈炎的患者

多關節型幼年特發性關節炎和全身性幼年特發性關節炎患者

1-3倍ULN

如果合適,調整聯合使用的抗風濕藥(用于類風濕性關節炎)或免疫調節劑(巨細胞性動脈炎)的劑量。為了在此范圍內持續增加,請將托珠單抗的劑量頻率降低至每隔一周注射一次,或中斷托珠單抗的治療,直到ALT或AST恢復正常為止。根據臨床情況,每周或每隔一周重新注射一次。

如果合適,調整聯合使用的甲氨蝶呤的劑量。要在此范圍內持續增加,請將托珠單抗劑量降低至4 mg / kg或中斷托珠單抗直至ALT或AST恢復正常。根據臨床需要,以4 mg / kg或8 mg / kg重新開始。

如果合適,調整聯合使用的甲氨蝶呤的劑量。為了在此范圍內持續增加,中斷托珠單抗直至ALT或AST恢復正常。

3-5倍ULN

中斷托珠單抗給藥直至ULN低于3倍,并遵循ALT / AST 1-3倍ULN的建議。如果持續增加高于ULN的3倍(通過重復檢測確認),請停用托珠單抗。

中斷托珠單抗劑量直至低于ULN的3倍,并按照上述建議進行1-3倍的ULN。如果持續增加高于ULN的3倍,則停止使用托珠單抗。

如果合適,調整伴隨甲氨蝶呤的劑量。中斷托珠單抗給藥直至ULN低于3倍,并遵循建議1-3倍ULN。

高于5倍ULN

停用托珠單抗。

停用托珠單抗。

停用托珠單抗。因實驗室異常而停止在多關節性幼年特發性關節炎和全身性幼年特發性關節炎中停用托珠單抗的決定應基于個別患者的醫學評估。


背景信息

托珠單抗是一種白介素抑制劑,適用于與甲氨蝶呤聯合治療類風濕性關節炎、成年患者的巨細胞動脈炎(僅皮下制劑)、多關節性幼年特發性關節炎(年齡在2歲及以上的患者)和全身性幼年特發性關節炎。

如果對甲氨蝶呤不耐受或不宜繼續接受甲氨蝶呤治療,可以單獨使用托珠單抗。

托珠單抗還適用于治療2歲及2歲以上患者的嵌合抗原受體T細胞誘導的嚴重或危及生命的細胞因子釋放綜合征(僅靜脈內制劑)。


(英國藥品和健康產品管理局MHRA網站)


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